El progresivo envejecimiento de la población, las desigualdades socio-económicas y un estilo de vida que tiende al sobrepeso y la obesidad están provocando un alarmante incremento de las patologías asociadas al síndrome metabólico yla insulinorresistencia.Esta última predispone al desarrollo de Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) y otros importantes desórdenes patológicos como hipertensión, enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y determinados tipos de cáncer.
Aunque ya existen medicamentos comercializados para el tratamiento de la DM2 es necesario disponer de compuestos bioactivos de origen natural con efecto sensibilizador a la insulina, que puedan ser utilizados en estrategias preventivas. El ácido oleanólico es un triterpeno que está presente en formalibre en la hoja de olivo (≥3% DW), en menor proporción en la cutícula de la aceituna (≤0,6% DW) y solo en concentraciones inferiores a los 50 mg/ kg en el aceite de oliva virgen. Este compuesto de origen natural se utiliza en el tratamiento de algunas enfermedades hepáticasagudas en la medicina tradicionalchina.
Nuestro grupo de investigación* es inventor de un procedimiento para la obtención de ácido oleanólico de muy alta pureza a partir de hoja de olivo**. Además, recientemente, ha analizado las bases bioquímicas y moleculares que muestran que el ácido oleanólico ejerce, a través de un mecanismo complejo y multifactorial, una actividad protectora frente a la insulinorresistencia y la diabetes. A pesar de la evidencia científica acumulada de ensayos con líneas celulares y animales de experimentación, los estudios desarrollados en humanos utilizando ácido oleanólico son extremadamente escasos.
Basándonos en estos estudios previos y con el objetivo de demostrarel potencial terapéutico del ácido oleanólico frente a la diabetesDM2 en humanos, nuestro grupo,en coordinación con investigadores del Sistema Sanitario Público de Andalucía (SSPA), diseñó el ESTUDIO PREDIABOLE (PREvención de la DIABetes con ácido OLEanólico). La hipótesis de partida postula que la ingesta de un aceite de oliva funcional enriquecido en ácido oleanólico puede retrasar o prevenir la diabetes. Se trata de un ensayo clínico en fase 2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado, quese ejecuta desde 2010 en 25 Centros de Salud del SSPA en la Ciudad de Sevilla, y es absolutamente pionero a nivel mundial***. El estudio PREDIABOLE contempla el seguimiento de 185 individuos durante tres años tras el reclutamiento. Como población diana se han elegido individuos propensos a sufrir esta patología: pacientes que padecen simultáneamente los dos estados prediabéticos, una glucosa basal alterada (GBA) y tolerancia alterada a la sobrecargaoral de glucosa (TAG). Estos sujetos tienen unaprobabilidad 20 veces superior que individuos normo-glucémicos de desarrollar diabetes en unplazo de tiempo comprendido entre los 3 y los 7 años.Por ello, se trata de una población idónea para estudiar a corto plazo la eficacia del ácido oleanólico en la prevención de la DM2.
El Estudio PREDIABOLEcuenta con la implicación del Grupo ACESUR, que aporta el aceite de oliva necesario para la intervención dietética. Además, ha recibido financiación de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía y del Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Economía y Competitividad.
¿En qué fase se encuentra?
El trabajo de campo se inició en junio de 2010. Se han pre-seleccionado1743 posibles participantes, de los que 185 (tamaño muestral calculado) han sido incluidos finalmente en el ensayo clínico.
La potencia del Estudio PREDIABOLE se fundamenta, entre otros aspectos, en la definición y rigurosidad de los criterios de inclusión y exclusión adoptados, así como en la búsqueda de participantes bien concienciados.En consecuencia, el número de abandonos en el ensayo es muy bajo, por debajo del 8%. Como contrapartida, el ritmo de reclutamiento ha sido menor al previsto. De hecho, los últimos participantes han sidoincorporados al ensayo en junio de 2014,por lo que la adquisición de datos finalizará en junio de 2017.
Una característica esencial del Estudio es que se realiza a doble ciego. Es decir, ni los voluntarios participantes ni el personal sanitario que los atienden conocen el tipo de aceite (enriquecido o no) que se administra a un individuo concreto. Esterasgo garantista del ensayo tiene el inconveniente de no contemplar el análisis intermedio de resultados para evitar análisis sesgados.
¿Cuáles han sido los principales hitos del estudio hasta el momento?
A pesar de esta limitación, el Estudio PREDIABOLE ya ha proporcionado algunos hitos reseñables:
– La administración sostenida de ácido oleanólico a una dosis de 40 mg/día ha demostrado ser terapéuticamente segura. De hecho, 142 individuos llevan más de un año ingiriendo diariamente el compuesto bioactivo, 67 más de dos años, y 27 más de tres años; sin que se haya detectado efecto adverso alguno. Este importante dato es la primera vez que ha podido ser constatado.
– Para poder correlacionar los datos clínicos obtenidos con la ingesta de ácido oleanólico, y poder controlar el cumplimiento de la intervención dietética, se han desarrollado tres nuevos procedimientos analíticos para la determinación de ácido oleanólico en suero humano, mediante el uso de técnicas cromatográficas avanzadas (HPLC-UV, GC-FID y GC-MS). Ello, además, nos ha permitido disponer de datos muy relevantes sobre la biodisponibilidad del OA en humanos, y estudiarla asociación del triterpeno con las proteínas plasmáticas para su transporte sistémico.
-En el estudio de los posibles mecanismos que explicarían la acción antidiabética del ácido oleanólico, se ha evaluado la capacidad antioxidante directa del compuesto bioactivo, y su habilidad para inhibir la actividad de enzimas que participan en la digestión de los carbohidratos complejos y la absorción de glucosa.
¿Qué recomendaciones sobre el consumo de aceite de oliva se desprenden a partir de este estudio?
El Estudio PREDIABOLE quiere demostrar la utilidad terapéutica del ácido oleanólico y no está focalizado en las características nutracéuticas generales del aceite de oliva. Digamos que el uso de aceite de oliva como vehículo para la administración de este compuesto bioactivo es un aspecto circunstancial. El ácido oleanólico tiene naturaleza hidrofóbica, resultandoprácticamente insoluble en medios acuosos. Así, cualquiera que sea la vía de administración del compuesto bioactivo, se requiere irremediablemente un vehículo lipófilo. En el Estudio PREDIABOLE hemos optamos por incluir el ácido oleanólico en un alimento funcional, y por ello, la primera opción es un aceite de oliva adecuado. Hemos seleccionado un aceite de oliva comercial (mezcla de aceite de oliva refinado y aceite de oliva virgen), que por su naturaleza tiene un muy bajo contenido en componentes menores. De este modo, los efectos diferenciales observados con el aceite de oliva funcional respecto del aceite controlserán atribuibles exclusivamente a la presencia de ácido oleanólico. Además, al utilizar un alimento tan ligado a nuestro entorno cultural, nos aseguramos la buena aceptación de los participantes.
Al finalizar el Estudio PREDIABOLE confiamos en aportar evidencia científica que permita alegar que el uso de aceites de oliva funcionales enriquecidos en ácido oleanólico contribuye a evitar o retrasar la aparición diabetes. El Estudio PREDIABOLE y otros nuevos ensayos que se ejecuten con similar orientación, serán avales científicos de calidad para el reconocimiento de nuevas alegaciones de salud para el ácido oleanólico.
¿Hacia dónde se dirigirán sus investigaciones próximamente?
La sociedad actual envejece y abunda en el sedentarismo, avanzando de forma cada vez más acelerada hacia un estado de enfermedad crónica, con muy elevadas prevalencias de diabetes, enfermedades cardiovasculares, patologías neurodegenerativas como el Parkinson o el Alzheimer, y determinados tipos de cáncer. Este dramático escenario exige de las autoridades sanitarias y de la sociedad en su conjunto la adopción de medidas urgentes para prevenir o paliar la progresión de estas patologías.
Hoy día se asume quelas enfermedades asociadas al síndrome metabólico son fenotipos de disfunción mitocondrial, y que el estrésoxidativo es un evento primario que subyace a la generación de insulinorresistencia.
En nuestro grupo de investigación pensamos que compuestos bioactivos naturales, como el ácido oleanólico,pueden mejorar la respuesta defensiva celular frente al estrés oxidativo y quimiotóxico, y que deben ser incluidos entre las nuevas estrategias para la prevención y el tratamiento de la insulinorresistencia.
Existen cuestiones fundamentales que a día de hoy condicionan poderosamente la extensión del uso del ácido oleanólico como ingrediente de nuevos alimentos funcionales, fármacos o cosméticos. Así, se requiere avanzar en la búsqueda de nuevas formulaciones para el ácido oleanólico que mejoren su solubilidad y biodisponibilidad, y también es imprescindible obtener nuevos datos sobre la farmacocinética y farmacodinámica del triterpeno en humanos. Por otro lado, queremos avanzar en el conocimiento de los mecanismos bioquímicos y moleculares que explican la relación de la hiperglicemia y dislipemia post-prandiales con la aparición de insulinorresistencia, ydeseamos investigar el efecto del ácido oleanólico sobre biomarcadores tempranos de estos eventos.
La demostración de la utilidad terapéutica del ácido oleanólico en humanos permitiráretrasar/o prevenir la aparición de DM2 incluyendo en la dieta un aceitefuncional enriquecido en OA. Además, supondrá una revalorización importante de la hoja de olivo, materia prima para la obtención de ácido oleanólico. Esta biomasa, barata y abundante, es en la actualidad escasamente rentabilizada. Recordemos que en España se acumulan cada año más de un millón y medio de toneladas de hoja de olivo. Por lo tanto, valorizar el ácido oleanólico tiene un efecto positivo sobre el sector oleícola y olivarero de Andalucía y una clara repercusión económica para nuestra Comunidad y para el conjunto del Estado.
*Grupo AGR-130,»Compuestos Bioactivos del Olivo, Nutracéutica y Alimentación Funcional», Instituto de la Grasa-CSIC
** Patente Española ES 2 160 553 (2001) «Procedimiento para la obtención de ácidos terpénicos a partir de hoja de Olea europaea»
*** www.controlled-trials.com/ISRCTN03372660
Dr. José María Castellano Orozco
Grupo AGR-130- Compuestos Bioactivos del Olivar. Nutracéutica y Alimentación Funcional
Dpto. Alimentación y Salud
Instituto de la Grasa-CSIC
